Redan på 1000-talet uppstod här en handelsplats, som under 1100-talet snabbt utvecklades till en tätort med tre kyrkor, kungsgård, kungligt myntverk och kastal. Under 1200- och 1300-talen var Lödöse en blomstrande handelsstad. Här fanns kloster och hospital samt en borganläggning som med sitt vallgravssystem hörde till landets största. Borgen tjänade ofta som residens för det vid denna tid ambulerande kungahovet.
En nedgång kan ha börjat i slutet av 1300-talet, men ännu vid mitten av 1400-talet räknades lödöse som en av landets sex främsta städer. En stad med rätt till egen representation vid kungaval. Från omkring 1450 blev den dansk-norska tullen vid det starkt utbyggda Bohusfäste en så svår störning i handelskommunikationen med Lödöse, att den svenska regeringen beslöt sig för att flytta staden.
År 1473 utflyttade huvudparten av Lödöses borgare och anlade en ny stad vid Säveåns mynning, Nya Lödöse (vid stadsdelen Gamlestan, i nuvarande Göteborg). Ca 100 år senare hade staden avancerat till rikets andra stad.